"LA LGMD EN EL PUNTO DE MIRA DE LA INVESTIGACIÓN"

INVESTIGADOR DE LGMD:    Dr. Qi Lu  

Afiliación:   Laboratorio McColl Lockwood para la Investigación de la Distrofia Muscular

Función o cargo:  Director del laboratorio McColl Lockwood para la investigación de la distrofia muscular, Carolinas Medical center, Atrium Health, Charlotte

¿Qué educación y formación ha recibido para llegar a su puesto actual?

Me licencié en medicina en China y obtuve el doctorado en la Universidad de Londres (Reino Unido).

¿Qué le llevó a dedicarse a la investigación y, en particular, al estudio de la distrofia muscular?

Me había formado como patólogo durante muchos años antes de mi estudio de doctorado en Londres, y naturalmente me había interesado por la histopatología de los tejidos musculares de la distrofia muscular. No estaba particularmente interesado en la investigación de distrofia muscular al principio hasta que estuve fascinado por las "fibras revertientes" en el músculo enfermo de distrofia muscular Duchenne. Los músculos DMD carecen de expresión de distrofina, pero una pequeña proporción de fibras musculares en realidad tienen niveles casi normales de distrofina. Pasé mucho tiempo tratando de entender el mecanismo(s) detrás de la reversión de las fibras de no distrofina a niveles normales de distrofina, y pensé que la terapia podría ser desarrollada si conocemos el mecanismo. Mis estudios en el Laboratorio de Biología Celular Muscular bajo la supervisión del Profesor Terrence Partridge en el Centro de Investigación Clínica MRC, Londres, concluyeron que estas fibras revertidas en músculos DMD resultan más probablemente de la "omisión de exón" espontánea, no probablemente de mutaciones adicionales. En ese momento, el concepto de "omisión de exón" para el tratamiento de DMD estaba siendo reportado. Esto, junto con mi comprensión de las fibras revertientes, me llevó a la explotación de la omisión de exón en el modelo de DMD, ratones MDX. Muy emocionante, mi estudio mostró por primera vez sin lugar a dudas que el oligonucleótido en antisentido era capaz de lograr la restauración de niveles terapéuticos de distrofina en el modelo de DMD y el resultado fue publicado en la revista Nature Medicine en 2003. Pronto formamos un grupo en el Reino Unido para empezar la preparación para pruebas clínicas de terapia de oligonucleótidos para DMD con el Dr. Francesco Muntoni como IP. El hecho de que un resultado de investigación pueda traducirse directamente en aplicaciones clínicas despertó enormemente mi interés y me empujó hacia la investigación de la distrofia muscular para siempre. Por casualidad, el Carolinas Medical Center buscaba en aquel momento a alguien que estableciera un nuevo laboratorio para estudiar un tipo de distrofia muscular de cinturas de extremidades (LGMD) con un defecto genético recién identificado, las mutaciones del gen FKRP. En 2004 me contrataron en el Carolinas Medical Center como director para crear el laboratorio McColl Lockwood de investigación de la distrofia muscular.

¿Qué temas está estudiando?

El laboratorio McColl Lockwood se centra específicamente en la LGMD2I causada por mutaciones en el gen FKRP. Este tipo específico de distrofia muscular también se denomina distroglicanopatía porque el principal defecto que causa directamente la debilidad muscular es la falta de un azúcar específico (glicano) que normalmente está decorado en una de las proteínas de la superficie de las fibras musculares llamada distroglicano. Este azúcar en el distroglicano es fundamental para conectar las fibras musculares individuales entre sí y formar una cuerda fuerte en lugar de actuar individualmente, minimizando así los posibles daños cuando el músculo se contrae. La falta de azúcar interrumpe la conexión y provoca un daño muscular progresivo, que conduce gradualmente a la formación de cicatrices y a la pérdida de función. Durante los primeros años, mi laboratorio llevó a cabo dos grandes programas, uno para seguir explotando la terapia de omisión de exón para la DMD (un proyecto remanente de mis primeras investigaciones) y el otro para el establecimiento de sistemas modelo tanto de cultivo celular como de ratón para la distrofia muscular relacionada con el FKRP. Durante los últimos 6 años, casi todos los proyectos se han dirigido a desarrollar terapia experimental para la distrofia muscular FKRP, que incluye la LGMD2I y algunos casos de distrofia muscular congénita. Los principales proyectos de desarrollo terapéutico que hemos emprendido hasta ahora incluyen 1) cribado de fármacos para identificar compuestos capaces de restaurar/mejorar la glicosilación funcional; 2) terapia génica AAV para compensar la pérdida de función debida a mutaciones en el gen FKRP. 3) Evaluación de fármacos existentes para valorar su potencial terapéutico para la distrofia muscular; y más recientemente 4) terapia con azúcar para restaurar la glicosilación del distroglicano. Todos estos estudios terapéuticos se han llevado a cabo en nuestros modelos de ratones mutantes de FKRP que contienen las mutaciones identificadas en los pacientes y con una manifestación de la enfermedad similar a la observada en la clínica.

¿Cómo ayudará su trabajo a los pacientes? ¿Tiene un carácter más científico o podría convertirse en un tratamiento para la LGMD?s o MDs en general?

Como he descrito anteriormente, nuestros programas de investigación son de carácter traslacional y se centran específicamente en el desarrollo de terapias. Como indican nuestras publicaciones de los últimos años, se han demostrado potenciales terapéuticos con tres tipos de tratamientos: 1) un tratamiento no específico para la enfermedad con los fármacos existentes, como el tamoxifeno y el raloxifeno, con un beneficio significativo a largo plazo para la patología y la función muscular en el modelo de ratón FKRP. Este tratamiento podría aplicarse potencialmente a todas las LGMD; 2) terapia génica AAV, específica para la distrofia muscular relacionada con la mutación FKRP. Se ha demostrado que esta terapia tiene el potencial de lograr una prevención casi completa de la progresión de la enfermedad; y 3) un tratamiento con ribitol, un metabolito normalmente presente en nuestro organismo. Esta terapia también es específica de la enfermedad y ha demostrado mejorar eficazmente la glicosilación del distroglicano con una mejora significativa de la patología y la función musculares. Todas estas terapias experimentales se han realizado con nuestro modelo de ratón FKRP y pueden pasar a ensayos clínicos.

¿Qué le gustaría que los pacientes y otras personas interesadas en la LGMD supieran sobre la investigación (sus propios proyectos y sobre el campo en general)?

Queremos que sepan claramente cuál es la naturaleza de su enfermedad individual. Y lo que es más importante, para pacientes y padres, qué mutaciones de qué gen tienen. Toda esta información es fundamental, ya que estamos entrando en una apasionante era de medicina individualizada. De entrada, esto puede parecer difícil, pero todo el mundo puede entenderlo si persiste en el intento. En principio, el mecanismo de la enfermedad de casi todas las distrofias musculares es mucho más sencillo y fácil de entender. Con este conocimiento, te resultará fácil entender la investigación e interpretar a tu manera las terapias disponibles. Esto también mejorará la comunicación entre usted y los investigadores.

¿Qué le inspira a seguir trabajando en este campo?

Dos factores concretos que me gustaría mencionar aquí: en primer lugar, una vida que no se aburre repitiendo las mismas cosas o similares día tras día. La mayoría de los experimentos que hagas en cualquier momento tendrán aspectos nuevos que buscar. ¡Ese es un tipo de esperanza y deseo que la mayoría de la gente consideraría una buena vida! En segundo lugar, el éxito inicial en la identificación de la terapia con oligonucleótidos para la DMD me inspira a pensar que, gracias a mi investigación, se puede conseguir algo útil, incluso directamente dirigido al tratamiento de los pacientes. De causa también importante es que tengo el apoyo inquebrantable de la Carolinas Healthcare Foundation y de los padres, permitiéndome conducir la investigación y evitar la desviación forzada en el foco de la investigación e incluso la carrera.

¿Cómo pueden los pacientes animarle y ayudarle en su trabajo?

Nosotros, los investigadores, pacientes y padres, somos otra capa de la gran sociedad. Necesitamos el estímulo, el aliento y el apoyo de los demás para vivir mejor y progresar más rápidamente. Como investigadores, no podemos proporcionar terapia, pero creemos que tenemos algunos conocimientos específicos y útiles sobre la enfermedad y sobre posibles terapias. Nos encanta recibir aportaciones de pacientes/padres, lo que incluye cualquier pregunta relacionada con la enfermedad. Por ejemplo, si tiene alguna pregunta sobre si una terapia será relevante para usted y cómo funciona, pregunte. Otro ejemplo, si tiene un síntoma específico, pero no sabe si está relacionado con la enfermedad o no, también puede preguntarnos y podemos pensar en la posibilidad aunque puede que no lleve a ninguna respuesta o solución clara. Puede que estos tipos de contacto no parezcan especiales, pero demuestran el aprecio mutuo y estimulan la curiosidad y la responsabilidad de los investigadores.

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